免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的出现革新了实体肿瘤临床治疗，但大量患者治疗应答差、极易产生耐药，相同疗法疗效天差地别的背后机制，是肿瘤免疫领域亟待攻克的核心难题。
近年来，越来越多的研究表明，肿瘤微环境不仅是免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的场所，同时也是一个高度活跃的代谢网络。肿瘤细胞通过争夺营养物质、重塑代谢通路等方式获得生存优势，从而削弱抗肿瘤免疫反应。然而，在免疫治疗耐药肿瘤中，究竟是什么在持续为肿瘤细胞提供能量支持，尚未给出明确答案。
近日，香港中文大学Alfred Sze-Lok Cheng教授团队在顶级期刊《Cancer Cell》（IF=56.1）上发表突破性成果，揭示了一种全新的免疫耐药机制：TREM2⁺脂质相关巨噬细胞（LAMs）通过“胞葬作用”（efferocytosis）回收凋亡肿瘤细胞的脂肪酸，经CD63⁺细胞外囊泡“投喂”给存活肿瘤细胞，驱动ICB耐药。该研究为克服肝癌免疫耐药指明了新靶点——TREM2，并验证了抗TREM2抗体联合抗PD-1的协同疗效。
赛索飞生物在该研究中提供了关键的siRNA干扰及慢病毒构建服务，助力研究团队解析了CD63在脂质转运中的关键作用。
耐药肿瘤的“特异微环境”：
TREM2⁺巨噬细胞高度富集
研究团队首先对比了免疫治疗敏感、耐药两类肿瘤的微环境单细胞转录组与空间测序数据，锁定了一类在耐药病灶中特异性高度富集的细胞亚群 ——TREM2⁺脂质相关巨噬细胞（Lipid-Associated Macrophages，LAMs）。
这类巨噬细胞不仅能够表达大量脂质代谢相关基因，同时还具备更强的吞噬凋亡细胞能力。进一步分析发现，TREM2⁺巨噬细胞主要分布于脂质富集区域，并与大量死亡肿瘤细胞共同聚集，提示其可能参与局部脂质代谢重塑过程。
多重免疫荧光结果显示，TREM2⁺巨噬细胞、死亡肿瘤细胞（TUNEL⁺）以及脂质富集区域高度重叠，并呈显著正相关。这一结果提示，TREM2⁺巨噬细胞可能在死亡细胞脂质回收过程中发挥关键作用。
颠覆认知的“脂质循环”：
死亡细胞竟是能量来源？
肿瘤组织每日持续产生大量死亡细胞，过往学界普遍认为，这些死亡细胞被吞噬清除是维持组织稳态的终结。但研究团队提出了一个大胆的假设：这些被吞噬的脂质，是否被重新利用了？
为了追踪脂肪酸的流向，研究团队使用了荧光标记脂肪酸示踪技术。实验结果表明：巨噬细胞并非简单降解死亡细胞中的脂质，而是能够将其重新转运给周围存活的肿瘤细胞。相比肝细胞或肿瘤细胞本身，巨噬细胞表现出更强的脂肪酸转运能力。
进一步实验表明，当巨噬细胞吞噬死亡肿瘤细胞后，其分泌物可显著提高肿瘤细胞脂质含量和脂肪酸利用能力；而去除巨噬细胞或阻断吞噬过程后，这种脂质转移现象明显减弱。
研究人员进一步在体内利用同位素示踪技术证实，死亡肿瘤细胞中的脂肪酸确实能够通过巨噬细胞重新进入存活肿瘤细胞，形成一个持续循环的脂质供应体系。
脂肪酸示踪实验显示，死亡肿瘤细胞中的脂肪酸可通过巨噬细胞转运至存活肿瘤细胞。与其他细胞类型相比，巨噬细胞表现出显著更强的脂肪酸回收与转运能力，直接证明了“死亡细胞—巨噬细胞—存活肿瘤细胞”的脂质循环通路存在。这一发现表明，在免疫治疗耐药肿瘤中，死亡细胞并非代谢终点，而可能成为持续滋养肿瘤生长的重要能量来源。
揭秘“投喂”载体：
CD63依赖的胞外囊泡（EVs）
明确脂质循环通路后，团队进一步解析脂肪酸实现细胞间转运的载体机制。转录组数据显示，TREM2⁺巨噬细胞中与胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）形成相关的基因显著上调，其中CD63表达变化最为突出。
功能实验结果显示，当巨噬细胞吞噬死亡肿瘤细胞后，会大量释放富含脂肪酸的胞外囊泡。这些囊泡能够被肿瘤细胞摄取，从而提升细胞内脂质水平，并增强脂肪酸依赖性代谢。
为了验证CD63在这一过程中的关键作用，研究团队对CD63进行了遗传学干预实验。结果发现，无论是抑制CD63表达还是阻断相关囊泡功能，都会显著降低脂肪酸装载效率以及肿瘤细胞对脂质的摄取能力。
通过CD63干预实验发现，恢复CD63表达后，胞外囊泡中的脂肪酸含量显著增加，并重新促进肿瘤细胞脂质积累；相反，抑制CD63则明显削弱脂肪酸运输能力，证明CD63依赖的胞外囊泡是脂肪酸跨细胞转运的重要载体。
赛索飞生物为部分实验提供了高品质siRNA合成与慢病毒构建服务，成功助力研究团队完成关键功能验证。
科学价值与临床展望
这项研究揭示了一种全新的肿瘤代谢适应机制：在免疫治疗压力下，TREM2⁺巨噬细胞通过胞葬作用（Efferocytosis）回收死亡细胞的脂质，利用CD63依赖的胞外囊泡系统将这些脂质“投喂”给存活肿瘤细胞，重塑了肿瘤的代谢微环境，导致免疫逃逸和治疗耐药。
这一发现不仅加深了我们对肿瘤微环境代谢互作机制的理解，也为肿瘤免疫治疗提供了新的干预思路。未来，通过阻断TREM2⁺巨噬细胞的吞噬功能、抑制胞外囊泡介导的脂质运输、针对脂肪酸代谢通路进行联合治疗，均有望成为克服免疫治疗耐药的重要策略。
随着肿瘤代谢研究不断深入，如何精准解析细胞间代谢物传递机制，并开发针对性的干预手段，有望成为下一代肿瘤免疫治疗的重要方向。